仿制藥質(zhì)量“如何從60分到100分”

“北京協(xié)和醫(yī)院采購藥品，一般一個品種采購兩種：國產(chǎn)仿制一個，進口原研或合資一個。一方面是為了方便醫(yī)生和患者選擇用藥，另一方面也考慮到仿制藥和原研藥在質(zhì)量上可能存在差異。”近日，全國政協(xié)教科文衛(wèi)體委員會“仿制藥的質(zhì)量問題與對策”調(diào)研組在中美上海施貴寶制藥有限公司舉行的座談會上，十一屆全國政協(xié)委員、北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科原主任李大魁的一句話道出了我國仿制藥質(zhì)量的現(xiàn)實。

和全國的情況一樣，上海醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也是以仿制藥為主，全市現(xiàn)有批準(zhǔn)文號5430個，其中仿制藥占比超過了95%。“盡管上海的仿制藥質(zhì)量比較高，但必須承認，不少仿制藥品種在質(zhì)量上和原研藥有差距。”全國政協(xié)常委、上海市政協(xié)副主席蔡威表示，按照藥典標(biāo)準(zhǔn)，我們已上市的仿制藥質(zhì)量基本上都是合格的，和原研藥做到了化學(xué)等價，但尚未做到完全的生物等效和臨床等效。

“二甲雙胍”式的困惑

10月13日，調(diào)研組來到中美上海施貴寶制藥有限公司，該公司生產(chǎn)的比較有代表性的降糖藥——二甲雙胍（商品名格華止，國產(chǎn)仿制藥一般稱二甲雙胍）引起了委員、專家們的熱議。

目前全國有上百家企業(yè)在仿制二甲雙胍，但中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)質(zhì)量總監(jiān)唐榮介紹，目前格華止在中國一年的銷售額超過2億美元，占中國整個二甲雙胍市場的70%。

“國產(chǎn)二甲雙胍看上去與原研藥沒什么差別，價格上也只有原研藥的1/3，但臨床上不少患者還是要求使用原研藥。這就值得反思。”全國政協(xié)委員、白求恩國際和平醫(yī)院原院長侯艷寧說。

北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科多年前曾收集了國內(nèi)不同廠家仿制的14種二甲雙胍，根據(jù)藥典方法進行了一次溶出度的連續(xù)多時間點測定，與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑格華止進行對比，發(fā)現(xiàn)有些國內(nèi)仿制藥的溶出曲線偏離較大。“樣本雖然不大，但在一定程度上解釋了我國仿制藥在臨床效果和安全性上的差距。”李大魁說。

二甲雙胍只是一個代表。在上海恒瑞醫(yī)藥有限公司調(diào)研時，全國政協(xié)委員、農(nóng)工黨中央秘書長兼組織部部長曲鳳宏舉例說，人們常用的維C泡騰片，原研藥放在水杯里，溶解性非常好，就像一杯橙汁一樣；國內(nèi)有些企業(yè)的仿制品放在水杯里，聚成一團，說明溶解性比較差。

“臨床醫(yī)生對仿制藥質(zhì)量的看法不一，但我們醫(yī)院堅持的一個原則就是對于危重患者，在急診搶救時，首選原研藥。”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院副院長聞大翔對調(diào)研組表示。

世界衛(wèi)生組織對仿制藥的質(zhì)量描述中，創(chuàng)新藥物和仿制藥是可以互換的，尤其是過了專利期以后。“我國是仿制藥大國，可以說仿制藥的質(zhì)量就代表著我國藥品的質(zhì)量。”全國政協(xié)委員、教科文衛(wèi)體委員會副主任馬德秀表示，顯然，在臨床療效方面，國產(chǎn)仿制藥還沒有足夠的自信。

60分和100分的差距

“十二五”期間，我國仿制藥質(zhì)量有了明顯提升，特別是2013年國家食藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的通知以后，我國仿制藥的審批標(biāo)準(zhǔn)正在和國際接軌。

“問題主要出在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前批準(zhǔn)的品種。這些品種雖然符合藥典標(biāo)準(zhǔn)（也稱國標(biāo)），但缺乏生物等效性和臨床等效性研究，與國際標(biāo)準(zhǔn)有較大差距。”在考察中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院時，全國政協(xié)委員、蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長王銳表示。

在全國政協(xié)委員、中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院骨科主任溫建民看來，2007年以前我們很多仿制藥都停留在“仿標(biāo)準(zhǔn)”階段。這個標(biāo)準(zhǔn)是藥典標(biāo)準(zhǔn)，是藥品質(zhì)量合格的保證，但只做到了化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑型等方面的復(fù)制，這是最低水平。

李大魁做了個比喻，就像學(xué)生考試，60分算及格，家長肯定不愿意孩子每次都考60分，當(dāng)然是考得越多越好。“仿制藥也一樣，‘仿標(biāo)準(zhǔn)’只能算60分及格，我們把臨床療效作為金標(biāo)準(zhǔn)，達到這個標(biāo)準(zhǔn)才算100分。”

上海醫(yī)藥工業(yè)研究總院院長王浩認為，我國仿制藥的質(zhì)量問題與我國藥物制劑工業(yè)化水平較低有關(guān)。目前全國大部分藥企的制劑生產(chǎn)線自動化程度還不夠高。人工操作一多，質(zhì)量很難重現(xiàn)，藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性就難以保證。

藥用輔料的質(zhì)量也很重要。全國政協(xié)委員、中科院上海藥物研究所所長蔣華良介紹，他們研發(fā)的一個治療肺動脈高壓的新藥，使用國產(chǎn)輔料，因為雜質(zhì)超標(biāo)，藥物穩(wěn)定性就出了問題；改用雜質(zhì)很少的進口輔料，問題就解決了。

“質(zhì)量問題根本上是人的問題。食藥監(jiān)部門對企業(yè)監(jiān)管是否到位？企業(yè)負責(zé)人對質(zhì)量監(jiān)管和風(fēng)險控制認識是否到位？專業(yè)人才是不是充足？這些都會直接影響藥品質(zhì)量。”華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司總經(jīng)理陳力表示，對于生產(chǎn)型藥企，質(zhì)檢和質(zhì)控人員至少不應(yīng)低于員工總數(shù)的10%，可目前國內(nèi)不少藥企都達不到。

陳力的觀點得到了十一屆全國政協(xié)委員、武漢市食藥監(jiān)局副局長肖紅的認同。她說，企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般都會高于國家標(biāo)準(zhǔn)，以保證容差。但是內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定考驗的是執(zhí)行力。其中，人的因素很關(guān)鍵。

一致性評價要打“持久戰(zhàn)”

“仿制藥質(zhì)量直接關(guān)系到百姓健康和用藥可及性。因為這個問題涉及體制機制，所以要系統(tǒng)地加以解決。”馬德秀表示，從調(diào)研的情況看，目前我國仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)亟待提升。

“國外仿制藥質(zhì)量的提升也走過了一段路程。比如日本，從1998年開始，花了10年時間，基本上完成了對上市仿制藥的一致性再評價。”上海食品藥品檢驗所所長程國膳建議，參考國際經(jīng)驗，集中、持續(xù)地開展上市藥品一致性評價，而不能搞“一陣風(fēng)”。

“在存量方面，應(yīng)參考國際標(biāo)準(zhǔn)，對2007年以前審批的仿制藥進行一致性評價；在增量方面，今后新的仿制藥也應(yīng)嚴格按照國際標(biāo)準(zhǔn)進行審批。”侯艷寧建議。

“目前上海有209家藥品生產(chǎn)企業(yè)，產(chǎn)業(yè)集中度比較高了。但還不夠，還可以再集中一些。”全國政協(xié)委員、中國疾病預(yù)防控制中心艾滋病防治首席專家邵一鳴進一步說，全國有4000多家藥企，多、小、散、低，這也是仿制藥質(zhì)量不高的重要原因。建議，逐步淘汰落后產(chǎn)能，鼓勵產(chǎn)業(yè)并購重組，培育行業(yè)龍頭企業(yè)，從而提升仿制藥質(zhì)量。

這就涉及到了現(xiàn)有仿制藥文號如何退出的問題。肖紅建議，對超期休眠文號注銷；對于達不到一致性評價標(biāo)準(zhǔn)的品種不予再注冊。

“還應(yīng)提高違法成本，對于國家認可的產(chǎn)品，今后每批次都應(yīng)達標(biāo)。一旦出現(xiàn)問題，應(yīng)進行嚴格處罰，甚至取消文號。”侯艷寧建議。

“創(chuàng)新不是僅指研發(fā)新藥，提高仿制藥的質(zhì)量也能促進創(chuàng)新藥發(fā)展。”蔣華良說，很多高端原研藥仿制很難，比如納米技術(shù)、特殊包囊技術(shù)等等，掌握了這些技術(shù)也是創(chuàng)新。建議轉(zhuǎn)變思維，科學(xué)看待仿制藥。

“提高仿制藥質(zhì)量，技術(shù)不是最關(guān)鍵的問題。特別是上海，不少藥企的仿制水平已達到國際先進水平，應(yīng)該在高端仿制藥研發(fā)生產(chǎn)以及一致性評價方面，為全國樹立一個典范。”李大魁的觀點得到了大家的一致認可。